阿茲海默症治療正從清除下游的細胞外腦中類澱粉蛋白，進一步轉向上游的細胞內修復神經細胞的「清潔系統」開發新藥。由台灣團隊開發的口服小分子新藥TML-6，本月已進入全球(美國、瑞典、台灣)第二期臨床試驗收案治療，鎖定輕度認知障礙及輕度阿茲海默症患者。未來若能證實安全性與療效，研究團隊希望把藥物從疾病治療再往前推，在失智症狀出現前，透過低劑量用藥預防疾病發生。
細胞「清潔系統」失靈 異常蛋白愈積愈多
美力齡生醫創辦人暨總經理蘇益仁教授表示，近年阿茲海默症致病機轉研究出現革命性的轉變。類澱粉β蛋白（amyloid-beta，Aβ）與Tau蛋白堆積雖是重要病理特徵，但科學界開始研究為什麼這些異常蛋白沒有被清除？答案可能與細胞自噬功能失常有關。
細胞自噬（autophagy）可比喻為細胞內的清潔及資源回收機制。老舊、受損的胞器或異常蛋白會先被包裹，再送進溶酶體分解。隨著年齡增加，氧化壓力及自由基上升，這套「自噬－溶酶體系統」（autophagy-lysosome system）可能逐漸失靈，異常蛋白因此留在神經細胞內，引起發炎及神經退化。
「近年上市的抗體藥物可以移除神經細胞外的類澱粉蛋白，但它進不了神經細胞」。若不能改善神經細胞內部的病理變化，這就是治療上最根本的問題。蘇益仁說，TML-6希望從細胞內、外同時著手，促進異常蛋白清除，也改善腦內小膠質細胞（microglia）的吞噬功能，並降低氧化與發炎。
以薑黃素相似物 開發小分子、多標靶口服藥物
TML-6是薑黃素的相似物。薑黃素具有抗氧化、抗發炎及調節細胞自噬等生物活性，但不易被人體吸收，利用率偏低。研究團隊從12種合成薑黃素相似物中，以老化及阿茲海默症相關生物標記進行篩選，找出第六號化合物，再透過製劑優化提高吸收率，命名為TML-6。
TML-6的特點是口服、小分子及多重標靶，不只針對單一蛋白，而是希望調整自噬－溶酶體系統、減少神經細胞內外的類澱粉蛋白累積，同時抑制氧化壓力與神經發炎。動物實驗顯示，TML-6可以進入腦部神經細胞，但能否在人類身上延緩、停止或改善認知退化，仍須等待第二期試驗結果。
薑黃素用於腦部老化已有小型人體研究。美國加州大學洛杉磯分校記憶臨床學中心和老化研究中心主任Gary Small教授曾進行一項18個月、雙盲安慰劑對照試驗，納入40名沒有失智症，但有輕微記憶困擾的中高齡者。研究結果顯示，每日服用高生物利用率薑黃素的受試者，在記憶及注意力測驗有所改善。
蘇益仁說明，目前臨床上用生物指標p-tau 217協助辨識與阿茲海默症相關的腦部病理變化，也與罹病風險相關。因此美力齡團隊另以高吸收率薑黃素搭配綠茶多酚，在台灣三家醫學中心進行人體試驗，完成53名受試者追蹤。結果顯示，p-tau217較高者，服用三個月後數值呈下降趨勢，並觀察到劑量效應。但他強調，這項結果支持在神經細胞受傷尚輕的「黃金期」介入，可看到生物標記變化，但仍不等同臨床上具有逆轉失智的效果。
二期臨床試驗 本月跨國展開
TML-6第二期臨床試驗本月已在美國正式啟動，並陸續展開台灣、美國和瑞典共20個臨床試驗中心，會收納210位輕度認知障礙（MCI）或輕度阿茲海默症患者為受試者，治療52周，評估認知功能、安全性及血液生物標記變化。研究團隊希望在第二期找出較低的有效劑量，若結果支持療效，第三期可進一步研究尚未出現症狀、但p-tau217較高的高風險者。蘇益仁強調，阿滋海默症治療的最終目標不是等患者失智後才治療，而是希望找出高風險群，在病程前端介入，從致病源頭逆轉疾病。
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